【shbio文献】上皮调节蛋白促进唾液腺腺样囊性癌的肺转移

研究背景

唾液腺腺样囊性癌（Salivary adenoid cystic carcinoma, SACC）是常见的唾液腺恶性肿瘤之一，其特点是肿瘤生长缓慢，侵袭性强，肺转移率高，预后差。上皮调节蛋白是表皮生长因子家族的成员，有多种生物功能，如抑制某些肿瘤细胞生长、促进纤维细胞等多种细胞生长。本研究旨在揭示上皮调节蛋白在SACC肺转移及EMT过程中的作用机制，研究成果发表在《Theranostics》IF：8.854。该研究lncRNA芯片服务由伯豪生物提供。

研究思路

研究结果

1. 上皮调节蛋白在SACC组织中高表达，患者预后差

对SACC及SMG组织样本中上皮调节蛋白的表达量进行qPCR定量，并经免疫组织化学验证，确定上皮调节蛋白在SACC中高表达，且上皮调节蛋白表达越高的SACC患者肿瘤组织越大，临床分期越高。Kaplan-Meier生存分析显示，就累积存活率及无转移存活率而言，上皮调节蛋白高表达的SACC患者预后差。

2. 上皮调节蛋白诱导体外SACC细胞的预转移，促进体内SACC的肺转移

为研究上皮调节蛋白质在SACC细胞中的作用，研究者通过建立上皮调节蛋白过表达OE细胞系及上皮调节蛋白敲除siEpiregulin细胞系等，对比发现上皮调节蛋白高表达的OE细胞系能促进细胞的EMT、迁移和侵袭过程，此外研究发现OE细胞系在小鼠模型中的转移潜能显著提高。

3. 上皮调节蛋白增加内皮细胞的血管生成及通透性

利用lncRNA芯片对OE和对照细胞系进行差异基因筛选及功能分析，热图和GO富集分析结果显示除EMT外，血管生成也是显著变化的重要生物过程。rhEpiregulin处理HPMECs，提高了细胞系的毛细血管形成，迁移及通透性。OE细胞系及SACC患者体内均显示血管生成因子VEGFA、FGF-2、IL-8显著提高。

4. 外泌体增强肿瘤血管生成和血管通透性，促进SACC向肺转移

SACC-83细胞系来源的外泌体可显著提高细胞系的转移特性，且可以转运到内皮细胞中，通过提高血管生成因子的表达，促进内皮细胞的侵袭，内皮管的形成及内皮通透性。此外，一系列外泌体注射实验发现外泌体可以促进肿瘤血管生成，提高血管通透性。此外，外泌体处理体内小鼠肺转移模型显示，肺部转移囊肿数量显著增多。

5. 上皮调节蛋白积累的外泌体增强体外内皮细胞的血管生成活性

Western blot实验证明OE外泌体中上皮调节蛋白是高表达的，研究发现OE外泌体处理的内皮细胞上皮调节蛋白的表达量升高，管状结构增多，SiEpiregulin外泌体处理出现相反的结果。此外，OE外泌体处理HPMECs细胞系，血管生成因子VEGFA、FGF-2、IL-8的表达均提高。

6. 上皮调节蛋白积累的外泌体促进肺转移前微环境的形成及远端转移

研究发现经OE外泌体处理后，基底膜基质毛细血管增多，血红蛋白量增多，免疫缺陷小鼠的SACC肺转移增强，小鼠肺部转移前微环境的形成，表皮生长因子的表达显著提高。

研究结论

本研究通过高通量筛选及一系列体内外实验，报道了上皮调节蛋白的高表达能够促进EMT过程，提高血管生成因子VEGFA、FGF-2、IL-8的表达，且能以外泌体的形式促进SACC向肺的转移，并引起其他不良预后反应。本研究揭示上皮调节蛋白可作为SACC肺转移的潜在治疗靶标。

参考文献：Yang W W, Yang L Q, Zhao F, et al. Epiregulin Promotes Lung Metastasis of Salivary Adenoid Cystic Carcinoma[J]. Theranostics, 2017, 7(15):3700.